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L’épigénétique et l’identification des biomarqueurs du cancer colorectal

L’épigénétique et l’identification des biomarqueurs du cancer colorectal

Au Canada, le dépistage du cancer colorectal peut être effectué au moyen des tests RSOS et TIRSOS (http://www.colorectal-cancer.ca/fr/depistage/depistage-actuel/). Toutefois, puisque l’exactitude diagnostique de ces tests est sous-optimale, les chercheurs étudient présentement d’autres options non effractives visant à dépister le cancer colorectal en temps opportun. Les scientifiques ont déterminé que pour de nombreux cas de cancer à un stade précoce, incluant le cancer colorectal, les modifications épigénétiques sont beaucoup plus fréquentes que les mutations génétiques. C’est pourquoi on étudie actuellement la méthylation de l’ADN, les ARN non codants et les modifications des histones afin d’identifier les marqueurs potentiels qui permettront de poser un diagnostic ou un pronostic dans un contexte de cancer colorectal.

Les biomarqueurs de la méthylation de l’ADN

La communauté scientifique se penche actuellement sur les marqueurs présents dans le sang, les selles, la salive et l’urine. Plus particulièrement, la méthylation de l’ADN fait l’objet de nombreuses recherches, et certains groupes ont présenté une sensibilité de 90 à 95 %, avec une spécificité allant de 85 à 94 % pour certains des biomarqueurs du cancer colorectal. Certains gènes ont été identifiés comme étant des marqueurs prometteurs : c’est le cas notamment de l’isoforme de la pyruvate kinase de type M2 (PKM2) spécifique aux tumeurs, des inhibiteurs de l’activité des métalloprotéases matricielles (TIMP-1), de la vimentine (VIM) et de la septine 9 (SEPT9). La méthylation de l’ADN est également étudiée pour ses biomarqueurs pronostiques et ses marqueurs de prédiction de la réponse au traitement. En particulier, les cancers présentant un phénotype méthylateur CIMP sont fortement associés à un pronostic général défavorable, mais semblent bien réagir à la chimiothérapie adjuvante à base de 5-fluorouracile. Le facteur de transcription AP2 epsilon (TFAP2E) semble également prédire une réaction à la chimiothérapie à base de 5-fluorouracile.

Les biomarqueurs des modifications des histones

Les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques des modifications des histones ont été beaucoup moins étudiés pour le moment, notamment en raison des limites techniques qu’imposent les analyses employées pour la caractérisation de la structure de la chromatine. Certaines études ont démontré que l’acétylation de la lysine 56 de l’histone H3 et la bi- ou tri-méthylation des lysines 9 et 27 de l’histone H3 seraient potentiellement des marqueurs pronostiques du cancer colorectal. Pour le moment, ces résultats ne sont que préliminaires et seront sans doute explorés plus en profondeur grâce aux nouveaux outils bioinformatiques et à l’optimisation des technologies de séquençage de nouvelle génération.

Les biomarqueurs des ARN non codants

En revanche, les ARN non codants, et en particulier les microARN, ont suscité un grand intérêt dans la communauté scientifique. Les biomarqueurs du sang et des selles ont été étudiés, et de nombreux candidats, notamment miR-21, miR-92a, miR17-3p ou miR-106a apparaissent comme des marqueurs diagnostiques potentiels. MiR-21 a également été associée à un faible taux de survie des patients, et de nombreux autres microARN ont été proposés comme marqueurs pronostiques. Au fil de l’avancement de la recherche, les scientifiques espèrent concevoir un panel de biomarqueurs qui permettra de détecter fidèlement les stades les plus précoces du cancer colorectal et d’établir un pronostic précis.

L’épigénétique nous a offert de nouveaux outils pour mieux comprendre les causes complexes du cancer colorectal. Alors que la communauté scientifique continue d’élucider les mécanismes en jeu, on découvre des biomarqueurs épigénétiques qui permettront de diagnostiquer le cancer colorectal, de le classifier et d’établir un pronostic juste. Des recherches poussées portant sur ces biomarqueurs nous permettront sans doute de mettre au point des analyses hautement performantes pour mieux prévenir le cancer colorectal et assurer une meilleure prise en charge des patients.

http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/pan-cancer-epigenetic-signature-readable-in-circulating-tumor-dna/81252334

Références :

  • Mitchell, S.M., Ho, T., Brown, G.S., Baker, R.T., Thomas, M.L., McEvoy, A., Xu, Z.-Z., Ross, J.P., Lockett, T.J., Young, G.P., LaPointe, L.C., Pedersen, S.K., Molloy, P.L. Evaluation of Methylation Biomarkers for Detection of Circulating Tumor DNA and Application to Colorectal Cancer, 2016, « Genes (Basel) », vol 7. doi:10.3390/genes7120125
  • Okugawa, Y., Grady, W.M., Goel, A. Epigenetic Alterations in Colorectal Cancer: Emerging Biomarkers, 2015, « Gastroenterology », vol. 149, p. 1204–1225.e12. doi:10.1053/j.gastro.2015.07.011
  • Rozalski, R., Gackowski, D., Siomek-Gorecka, A., Banaszkiewicz, Z., Olinski, R. Urinary Measurement of Epigenetic DNA Modifications: A Non-Invasive Assessment of the Whole-Body Epigenetic Status in Healthy Subjects and Colorectal Cancer Patients, 2016, « ChemistryOpen », vol 5, p. 550–553, doi:10.1002/open.201600103.
  • Sameer, A.S., Nissar, S. Epigenetics in diagnosis of colorectal cancer, 2016, « Mol Biol Res Commun », vol. 5, p. 49–57.
  • Sazanov, A.A., Kiselyova, E.V., Zakharenko, A.A., Romanov, M.N., Zaraysky, M.I. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients, 2016, « J. Appl. Genet. ». doi:10.1007/s13353-016-0379-9

 

 

Comprendre la relation entre l’épigénétique et le cancer colorectal

Comprendre la relation entre l’épigénétique et le cancer colorectal

 

Vaiopoulos, A.G., Athanasoula, K.C., Papavassiliou, A.G., 2014. Epigenetic modifications in colorectal cancer: Molecular insights and therapeutic challenges. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease 1842, 971–980. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.006

Si nous nous représentions le génome comme les mots d’un livre, l’épigénétique serait les signes de ponctuation et les accents qui indiquent comment lire chaque phrase. La régulation épigénétique réfère aux mécanismes héréditaires et réversibles qui modulent l’expression génétique sans altérer la séquence d’ADN sous-jacente. Parmi les mécanismes épigénétiques, on retrouve la méthylation de l’ADN, les ARN non codants, les remodeleurs de la chromatine et les modifications post-traductionnelles des histones, qui jouent un rôle clé dans le fonctionnement normal des cellules. Dans un contexte de cancer, les altérations génétiques et épigénétiques sont reliées entre elles et peuvent contribuer à activer les oncogènes ou à inactiver les gènes suppresseurs de tumeurs. Depuis le début des années 2000, en ce qui concerne le cancer colorectal, l’étude des mécanismes épigénétiques qui modulent la pathogenèse est au cœur des travaux de la communauté scientifique. De nombreuses aberrations potentielles ont été relevées, mais ces mécanismes, tout comme les mutations génétiques, ne peuvent expliquer à eux seuls le développement du cancer colorectal.

La méthylation de l’ADN et le cancer colorectal

La méthylation de l’ADN désigne l’addition d’un groupement méthyle sur un nucléotide, généralement sur une cytosine dans un contexte CG. Lorsque présente dans un îlot CpG, on dénote une forte corrélation avec la répression de l’expression du gène voisin. Des recherches ont permis de constater une hypométhylation génomique globale, particulièrement dans les cas d’instabilité chromosomique (CIN) associée au cancer colorectal, ainsi qu’une hyperméthylation locale des régions promotrices de gènes spécifiques, comme les gènes APC, cadhérine-1 (CDH1), facteur de transcription RUNX3, mutL homolog 1 (MLH1), 6-O-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT), inhibiteur de kinase cycline-dépendante 2A (CDKN2A) et RASSF1A.

La modification des histones et le cancer colorectal

Les modifications post-traductionnelles des histones sont un autre mécanisme épigénétique. Elles consistent en l’ajout d’un groupement méthyle, acétyle, ubiquitine ou phosphate aux protéines qui composent les nucléosomes. Ces modifications régulent le niveau de compactage de l’ADN dans le noyau et recrutent diverses protéines impliquées dans l’activation ou l’inactivation de l’expression génétique. Dans les cas du cancer colorectal, de nombreux gènes d’encodage des protéines responsables de la modification des histones sont déréglés, ce qui influence le paysage épigénomique de la cellule. Par exemple, l’histone-déacétylase 2 (HDAC2) est régulée à la hausse dès les premières étapes du cancer colorectal. On a également décelé une régulation à la hausse de HDAC1-3, 5 et 7 dans le contexte du cancer colorectal. La dérégulation de la déméthylase-1 spécifique de la lysine (LSD1), qui interagit avec le gène suppresseur de tumeurs p53, semble également favoriser la prolifération, l’invasion et le potentiel métastatique des cellules liées au cancer colorectal.

Les ARN non codants et le cancer colorectal

Les ARN non codants sont un autre type de mécanisme épigénétique qui peut moduler l’expression génétique dans le contexte du cancer colorectal. Ils comprennent les microARN et les longs ARN non codants. Par exemple, la famille des microARN 200 est reconnue pour son implication dans l’invasion et la migration des cellules cancéreuses; l’ARN antisens intergénique de HOX (HOTAIR) a été associé au cancer colorectal avancé et à une croissance du potentiel métastatique des cellules cancéreuses.

À l’heure actuelle, l’épigénétique est encore un champ de recherche relativement jeune. En cherchant à élucider les causes du cancer colorectal, les scientifiques découvrent de nouveaux mécanismes qui pourraient entrer en jeu. Mieux comprendre le contexte épigénétique lié au cancer colorectal pourra éventuellement ouvrir la porte à la création de traitements et à l’identification de nouveaux biomarqueurs, alors restez à l’affût!

Références :

  • Bardhan, K., Liu, K. Epigenetics and Colorectal Cancer Pathogenesis, 2013, « Cancers (Basel) », vol. 5, p. 676–713. doi:10.3390/cancers5020676
  • Sameer, A.S., Nissar, S. Epigenetics in diagnosis of colorectal cancer, 2016, « Mol Biol Res Commun », vol. 5, p. 49–57.
  • Sazanov, A.A., Kiselyova, E.V., Zakharenko, A.A., Romanov, M.N., Zaraysky, M.I. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients, 2016, « J. Appl. Genet. ». doi:10.1007/s13353-016-0379-9
  • Vaiopoulos, A.G., Athanasoula, K.C., Papavassiliou, A.G. Epigenetic modifications in colorectal cancer: Molecular insights and therapeutic challenges, 2014, « Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease »,1842, p. 971–980. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.006