Vaiopoulos, A.G., Athanasoula, K.C., Papavassiliou, A.G., 2014. Epigenetic modifications in colorectal cancer: Molecular insights and therapeutic challenges. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease 1842, 971–980. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.006

Si nous nous représentions le génome comme les mots d’un livre, l’épigénétique serait les signes de ponctuation et les accents qui indiquent comment lire chaque phrase. La régulation épigénétique réfère aux mécanismes héréditaires et réversibles qui modulent l’expression génétique sans altérer la séquence d’ADN sous-jacente. Parmi les mécanismes épigénétiques, on retrouve la méthylation de l’ADN, les ARN non codants, les remodeleurs de la chromatine et les modifications post-traductionnelles des histones, qui jouent un rôle clé dans le fonctionnement normal des cellules. Dans un contexte de cancer, les altérations génétiques et épigénétiques sont reliées entre elles et peuvent contribuer à activer les oncogènes ou à inactiver les gènes suppresseurs de tumeurs. Depuis le début des années 2000, en ce qui concerne le cancer colorectal, l’étude des mécanismes épigénétiques qui modulent la pathogenèse est au cœur des travaux de la communauté scientifique. De nombreuses aberrations potentielles ont été relevées, mais ces mécanismes, tout comme les mutations génétiques, ne peuvent expliquer à eux seuls le développement du cancer colorectal.

La méthylation de l’ADN et le cancer colorectal

La méthylation de l’ADN désigne l’addition d’un groupement méthyle sur un nucléotide, généralement sur une cytosine dans un contexte CG. Lorsque présente dans un îlot CpG, on dénote une forte corrélation avec la répression de l’expression du gène voisin. Des recherches ont permis de constater une hypométhylation génomique globale, particulièrement dans les cas d’instabilité chromosomique (CIN) associée au cancer colorectal, ainsi qu’une hyperméthylation locale des régions promotrices de gènes spécifiques, comme les gènes APC, cadhérine-1 (CDH1), facteur de transcription RUNX3, mutL homolog 1 (MLH1), 6-O-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT), inhibiteur de kinase cycline-dépendante 2A (CDKN2A) et RASSF1A.

La modification des histones et le cancer colorectal

Les modifications post-traductionnelles des histones sont un autre mécanisme épigénétique. Elles consistent en l’ajout d’un groupement méthyle, acétyle, ubiquitine ou phosphate aux protéines qui composent les nucléosomes. Ces modifications régulent le niveau de compactage de l’ADN dans le noyau et recrutent diverses protéines impliquées dans l’activation ou l’inactivation de l’expression génétique. Dans les cas du cancer colorectal, de nombreux gènes d’encodage des protéines responsables de la modification des histones sont déréglés, ce qui influence le paysage épigénomique de la cellule. Par exemple, l’histone-déacétylase 2 (HDAC2) est régulée à la hausse dès les premières étapes du cancer colorectal. On a également décelé une régulation à la hausse de HDAC1-3, 5 et 7 dans le contexte du cancer colorectal. La dérégulation de la déméthylase-1 spécifique de la lysine (LSD1), qui interagit avec le gène suppresseur de tumeurs p53, semble également favoriser la prolifération, l’invasion et le potentiel métastatique des cellules liées au cancer colorectal.

Les ARN non codants et le cancer colorectal

Les ARN non codants sont un autre type de mécanisme épigénétique qui peut moduler l’expression génétique dans le contexte du cancer colorectal. Ils comprennent les microARN et les longs ARN non codants. Par exemple, la famille des microARN 200 est reconnue pour son implication dans l’invasion et la migration des cellules cancéreuses; l’ARN antisens intergénique de HOX (HOTAIR) a été associé au cancer colorectal avancé et à une croissance du potentiel métastatique des cellules cancéreuses.

À l’heure actuelle, l’épigénétique est encore un champ de recherche relativement jeune. En cherchant à élucider les causes du cancer colorectal, les scientifiques découvrent de nouveaux mécanismes qui pourraient entrer en jeu. Mieux comprendre le contexte épigénétique lié au cancer colorectal pourra éventuellement ouvrir la porte à la création de traitements et à l’identification de nouveaux biomarqueurs, alors restez à l’affût!

Références :

  • Bardhan, K., Liu, K. Epigenetics and Colorectal Cancer Pathogenesis, 2013, « Cancers (Basel) », vol. 5, p. 676–713. doi:10.3390/cancers5020676
  • Sameer, A.S., Nissar, S. Epigenetics in diagnosis of colorectal cancer, 2016, « Mol Biol Res Commun », vol. 5, p. 49–57.
  • Sazanov, A.A., Kiselyova, E.V., Zakharenko, A.A., Romanov, M.N., Zaraysky, M.I. Plasma and saliva miR-21 expression in colorectal cancer patients, 2016, « J. Appl. Genet. ». doi:10.1007/s13353-016-0379-9
  • Vaiopoulos, A.G., Athanasoula, K.C., Papavassiliou, A.G. Epigenetic modifications in colorectal cancer: Molecular insights and therapeutic challenges, 2014, « Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease »,1842, p. 971–980. doi:10.1016/j.bbadis.2014.02.006